제품품질검토(Product quality review, PQR)는 얼마나 자주해야 하는가?

제품 검토는 매년 실시하는 것이 기본이다. 검토하는 기간 간격은 제조 기간 및 캠페인 생산 기간에 따라 적절하게 조정할 수 있다. 어느 정도 기간 간격으로 할 것이냐는 표준작업지침서에 명시해 놓아야 한다. 검토하는 기간 중에 제조한 것이 없더라도 품질에 관한 내용과 규제에 관한 사항은 Section 1.10에서 요구하는 바와 같이 검토해야 한다. 안정성시험 결과, 반품, 불만, 제품회수, 일탈(적격성평가 및 밸리데이션하는 과정에서 발생하는 일탈 포함) 그리고 법적 규제의 배경까지 포함해서 검토해야 한다. 이전의 마지막 PQR도 검토해야 한다.

[주] EU GMP guide part I: Basic requirements for medicinal products: Chapter 1: Pharmaceutical quality system 

Section 1.10은 다음과 같다.

1.10 수출 전용 의약품을 포함하여 허가 받은 모든 의약품은 규칙적으로, 정기적으로 일괄하여 하던가 또는 분할하여 순차적으로 하는 롤링(rolling)방식으로 현재 사용하는 공정의 항상성을 확인하고, 출발물질과 완제품의 현재 규격의 적정성을 확인하는 품질검토(quality review)를 실시하여 경향을 파악하고 제품이나 공정에 개선할 것이 있는가 확인해야 한다. 이와 같은 검토는 이전의 검토를 고려하여 해마다 실시하고 기록해 두어야 한다. 그리고 최소한 다음과 같은 내용을 포함해야 한다.

(i)     특히 새로운 공급원으로부터 들어온 경우, 제품에 사용한 포장재료를 포함하여 모든 출발물질을 검토해봐야 한다. 특히 약효성분(active substances)은 supply chain을 꼼꼼히 추적해봐야 한다.

(ii)   품질에 영향을 미치는 중요한 공정중관리 결과와 완제품 시험결과를 검토한다.

(iii)   미리 설정한 규격에 맞지 않은 배치가 있으면 모두 검토하고 조사 결과를 검토한다.

(iv)   모든 중요 일탈 또는 부적합과 관련된 조사 내용과 시정 및 예방조치 결과의 효과에 대하여 검토해야 한다.

(v)   공정이나 분석방법을 변경한 것이 있으면 모두 검토해야 한다.

(vi)   제3국의 허가문서(수출용)를 포함하여 판매허가 내용을 변경신청, 승인 또는 기각된 사항을 검토해야 한다.

(vii)  안정성모니터 프로그램 및 부작용 경향분석 결과를 검토해야 한다.

(viii)  품질과 관련하여 반품된 것, 불만 및 회수된 것 그리고 그 당시 실시한 조사내용을 검토해야 한다.

(ix)  이전에 시행한 제품공정이나 기계에 대하여 어떤 시정조치를 했다면 적절했는지를 검토해야 한다.

(x)  새로 판매허가된 제품이나 허가 변경된 제품에 대하여는 그 사후관리 준수사항을 검토해야 한다.

(xi)  관련 기계 및 에를 들면 HVAC, 용수 및 압축가스 같은 지원설비의 적격성 상태를 검토해야 한다.

(xii) 제7장(Outsourced activities, 외주업무)에 규정한 계약사항이 있으면 최신의 상태인지 검토해야 한다.

이 질의응답은 ECA Academy가 발행한 The GMP Questions & Answers Guide -GMP Advisor- (Version 02 of March 2020)의 첫 번째 Q&A이다.

Type A-2: Airflow Velocity Measurements

문제제기

중요한 충전구역(critical filling zone)의 작업표면의 공기의 유속은 0.45m/sec +/-20%[1]이어야 하는가?

권고

기류패턴(airflow pattern)은 노출된 제품, 제품과 접촉하는 포장재료 및 제품과 접촉하는 표면이, 중요구역밖에서 유입될 수 있는 환경 오염을 막기에 충분하여야 한다. 이렇게 보호하려면 단일층류이어야 한다는 것이 아주 중요하다. 단일층류를 달성하고자 할 경우 대개 필터표면으로부터 15~30cm 위치에서 측정할 때의 층류의 유속을 0.45m/sec +/-20%로 권장하지만 이것을 작업하는 높이의 위치(working level)에 대한 요구라고 생각해서는 안 된다[2].

[주] 현행 EU GMP Annex 1에서는 직업위치에서 0.36~0.54 m/sec를 참고치로 제시하고 있다. “Laminar air flow systems should provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 – 0.54 m/s (guidance value) at the working position in open clean room applications.”

권고의 논리

유속과 기류패턴은 중요 구역에서 부딪치게 되는 충전기/충전라인, 작업자에 의한 간섭, 외부환경과 격리하는 격벽(barrier) 등 여러 가지 장애물에 좌우된다. 단일층류를 하게 되면 이런 장애물을 난류를 최소화하면서 유연하게 통과하게 되며 구역 밖에서 유입되는 오염을 피할 수 있다. 공급되는 공기의 유속은 공기흐름 가시화조사(즉, smoke study)와 연계되어야 하며 노출된 제품, 제품과 접촉하는 포장재료, 그리고 제품과 접촉하는 표면이 작업하는 높이의 위치에서 오염되는 것을 막을 수 있는 기류패턴을 형성하는 데에 최적화되어야 한다. 그 속도는 권장하는 범위보다 낮을 수도 심지어는 높을 수도 있는 것이다.

참고문헌

Ljunqvist B. and Reinmueller B. Hazard Analysis of Airborne Contamination in Clean Rooms – Application of a Method for Limitation of Risks. PDA J. Pharm. Sci. Technol., 1995, 49, 239-243, http://journal.pda.org

EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Volume 4, EU Guidelines on Good Manufacturing Practices for Medicinal Products for Human and Veterinary Use – Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products; European Commission: 2008. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol04/2008_11_gmp-an1_en.pdf (accessed November 19, 2014)[3].

ISPE Baseline^® Guide: Sterile Manufacturing Facilities -Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, Volume 3, 2011 http://www.ispe.org/baseline-guides/sterile-manufacturing  (accessed November 19, 2014)

ISO 14644-2005. Cleanrooms and Associated Controlled Environments – Part 3, Test Methods; International Organization for Standardization: 2005, www.iso.org (accessed November 19, 2014)

Points to Consider for Aseptic Process Part 1. (January 2015)에서

https://www.pda.org/bookstore/product-detail/4392-points-to-consider-for-aseptic-processing-part-1

Type A.1: Airflow Velocity

문제제기:

충전 라인이나 기타 무균공정이 이루어지는 구역에서 공기의 유속을 측정하는 위치는 어디이어야 하는가?

권고:

유속은 의미가 있고 재현성 있는 결과를 얻을 수 있는 위치에서 측정해야 한다. 보통 필터표면으로부터 15~30cm[1] 떨어진 곳으로 한다.

권고의 논리

단일층류구역*에서 유속을 측정하는 주된 이유는 적정한 공기흐름을 보장함으로써 외기유래오염(外氣由來汚染, external airborne contamination)으로부터 이들을 보호하고 적격성이 확보된 조건(qualified condition)을 지속적으로 충족하고 있음을 확인하고자 하는 것이다. 공기의 유속(airflow velocity)과 기류 패턴(airflow pattern)을 조사하고 작업 위치에서 미립자(particulate matter)를 모니터하게 되면 환경이 적정한지를 어느 정도 측정할 수 있다.

*unidirectional airflow area, 예; 제품, 제품과 접촉하는 포장재료 및 제품과 접촉하는 표면이 노출되는 구역

필터 표면으로부터 미리 정한 거리에서 공기의 유속을 평가하면 정확하게 측정할 수 있고 또 시간에 따른 변화도 감지할 수 있다. 여기서 미리 정한 거리는 필터의 성능 변화를 재현성 있게 감지할 수 있을 만큼 필터표면에 충분히 가까운(sufficiently close) 거리를 말한다.

유속이 특정 범위 이내이고 구역의 디자인이 바뀌지 않았다면 무균공정이 적절히 보호된다는 것을 증명하려면 이 데이터는 기류패턴조사(smoke study)와 짝을 이루어야 한다.

유속은 충전라인의 디자인, 방 디자인 그리고 공기조화시스템(air-handling system)에 좌우된다. 유속이 일단 정해지면 지정한 파라미터 범위 이내의 유속을 유지하고 있음을 보장하는 것이 중요하다. 처음 조사할 때 정한 특정 위치에서 정기적으로 유속을 측정하여 항상 일정하다는 것을 보장해야 한다.

참고문헌

B. Ljunqvist and B. Reinmueller “Hazard Analysis of Airborne Contamination in Clean Rooms – Application of a Method for Limitation of Risks,” PDA J. Pharm. Sci. Technol., 1995, 49, 239-243. http://journal.pda.org.

ISO 14644-3:2005, Cleanrooms and Associated Controlled Environments – Part 3, Test Methods; International Organization for Standardization: 2005, www.iso.org(accessed November 19, 2014)

Points to Consider for Aseptic Process Part 1. (January 2015)에서

이 책은 https://www.pda.org/bookstore/product-detail/4392-points-to-consider-for-aseptic-processing-part-1

에서 구입할 수 있다.